B7-33 Peptide

B7-33 is een oplosbaar synthetisch enkelketenpeptide verkregen uit het grotere, natuurlijk voorkomende eiwit H2-relaxin (Relaxine), dat wordt geacht pleiotrope effecten te veroorzaken die invloed hebben op het bewegingsapparaat, het cardiovasculaire systeem en de voortplanting.[1] B7-33 lijkt de anti-fibrotische eigenschappen van Relaxine te behouden zonder de cAMP-productie te verhogen, het kan ook de ERK1/2-fosforylering stimuleren en de expressie van matrix metalloproteïnase 2 (MMP2) en de afbraak van extracellulair collageen bevorderen. De Relaxine-familie van peptiden heeft vier endogene receptoren verdeeld in twee paren (RXFP1/2 en RXFP3/4).[2] De Relaxine-receptoren lijken te worden gestimuleerd door cAMP, orexine, corticotropine-releasing factor (CRF), verschillende insuline-achtige peptiden en GLP-1. De agonisten zijn waargenomen met anti-inflammatoire, antioxidatieve en weefselherstellende eigenschappen.

Specificaties
Andere bekende namen: (B7-33)H2, GTPL9321

Sequentie: VIKLSGRELVRAQIAISGMSTWSKRSL

PubChem: 318164840

B7-33 Peptide Onderzoek

B7-33 Peptide Functie
Onderzoekers hebben gesuggereerd dat “B7-33 de eerste functioneel selectieve agonist van […] RXFP1 vertegenwoordigt.” Ze suggereren ook dat terwijl H2-relaxin RXFP2 lijkt te activeren, B7-33 de cAMP-activiteit in HEK-RXFP2-cellen niet lijkt te beïnvloeden. B7-33 vertoont schijnbaar een hoge potentie in het verhogen van de activiteit van het collageen-afbrekende enzym metalloproteïnase (MMP)-2 in cardiale fibroblasten en muriene renale myofibroblasten, wat mogelijk een rol speelt bij het voorkomen van fibrose. Deze potentie werd echter blijkbaar geblokkeerd door een RXFP1-specifieke antagonist. Het lijkt erop dat B7-33 pERK1/2 heeft geactiveerd, wat onderzoekers ertoe bracht te concluderen dat B7-33 mogelijk een functioneel selectieve agonist van RXFP1 is. Verder suggereerden studies dat zowel H2-relaxin als B7-33 hun biologische activiteit mogelijk uitoefenen via RXFP1 en mogelijk via RXFP1–AT2R heterodimeren. Bovendien lijkt B7-33 de pERK-route te stimuleren boven de cAMP-route.[3] De pERK-route reguleert de stopzetting van de celcyclus in de G1-fase en is betrokken bij verschillende ziekten zoals Alzheimer en Creutzfeldt-Jakob. Door de voortgang van de celcyclus te blokkeren in cellen met RXFP1-receptoren, lijkt B7-33 anti-fibrotisch potentieel uit te oefenen via de veronderstelde stimulatie van RXFP1-angiotensine II type 2 receptor heterodimerisatie, wat pERK1/2-signaaltransductie activeert en zo de verhoogde productie van het collageen-afbrekende enzym matrix metalloproteïnase (MMP)-2 triggert.

B7-33 heeft enig potentieel getoond in het activeren van pERK1/2 in fibroblasten, wat mogelijk te wijten is aan een veronderstelde koppeling van ERK1/2 aan RXFP1 in deze cellen. Op basis van speculatie bestaat de mogelijkheid dat B7-33 kan dienen als een potentieel anti-fibrotisch middel terwijl het beperkte activiteit heeft in cAMP-routes. Tests werden uitgevoerd met B7-33 in een murien model van hartschade. Uit deze tests bleek dat het anti-fibrotische activiteit vertoonde, die enigszins vergelijkbaar leek met H2-relaxin. Naast eerdere bevindingen leek B7-33 ook anti-remodellerend en anti-fibrotisch potentieel te vertonen in een murien model van chronische allergische reactie. Er is gesuggereerd dat de binding van B7-33 aan RXFP1 anti-fibrotische acties kan mediëren via een pERK1/2-neuronale stikstofoxide (NO) synthase (nNOS)-NO-cGMP-afhankelijke route, die mogelijk de differentiatie van myofibroblasten en overmatige ECM/collageenafzetting kan remmen. Net als H2-relaxin lijkt B7-33 MMP’s te stimuleren die geassocieerd zijn met collageenafbraak en mogelijk te signaleren via constitutieve RXFP1–AT2R heterodimeren. Ten slotte, hoewel B7-33 een hoge potentie lijkt te hebben, is het grotendeels ongestructureerd in oplossing, wat suggereert dat het de juiste conformatie kan aannemen voor binding bij interactie met RXFP1. Onderzoekers merken ook op dat, in tegenstelling tot H2-relaxin, B7-33 de groei van tumorcellen niet lijkt te bevorderen.

B7-33 en Gemak van Productie
B7-33 is eenvoudiger te produceren en economischer. Het heeft minder complexe 2D- en 3D-structuren; het produceren van een functioneel B7-33-eiwit is eenvoudiger dan een volledig H2-relaxin-eiwit.

B7-33 en Anti-Fibrotische Eigenschappen
Fibrose omvat littekenvorming of ongeorganiseerde weefselregeneratie en treedt op als eindstadium van ten minste de helft van alle chronische ziekten. Onderzoek suggereert dat introductie van H2-relaxin kan leiden tot onmiddellijke vasodilatatie en vermindering van langdurige littekenvorming na hartschade.[4] Het peptide zou ook direct dyspneu en andere verschijnselen geassocieerd met hartfalen verminderen. Het B7-33 peptide wordt onderzocht op zijn potentieel om de productie van MMP-2 te verhogen, mogelijk in een iets hogere mate dan H2-relaxin. Onderzoeken merkten dit potentieel op en observeerden dat het peptide de cardiale fibrose aanzienlijk leek te verminderen in ratmodellen van MI-geïnduceerd hartfalen en de hartfunctie verbeterde.[5] Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in muismodellen van astma en longfibrose. Verder leek B7-33 tumorgroei te overwinnen, zelfs wanneer het werd toegediend in hogere concentraties dan die welke anti-fibrotische effecten veroorzaken. Het lijkt bijna uitsluitend via de pERK-route te werken zonder cAMP-productie te stimuleren.

B7-33 en Bescherming van Bloedvaten
H2-relaxin is onderzocht op zijn potentieel om de vasculatuur te beschermen tegen endotheliale disfunctie en langdurige littekenvorming. Muriene modellen suggereerden dat zowel B7-33 als H2-relaxin selectief de door bradykinine gemedieerde endotheel-afhankelijke relaxatie kunnen verbeteren. Deze schijnbare verbetering leek te komen doordat deze stoffen mogelijk een toename van endotheel-afgeleide hyperpolarisatie veroorzaken. Het werd echter niet duidelijk waargenomen dat er een significante impact was op relaxatie in de kleine nierslagader of de aorta. De studie ging vervolgens over op het vergelijken van de werking van B7-33 en H2-relaxin met behulp van een experimenteel model van vaatziekte. De mesenteriale slagaders van muriene modellen werden vooraf geïncubeerd in placentaal trofoblast-geconditioneerd medium, wat mogelijk endotheliale disfunctie veroorzaakt. Gelijktijdige incubatie van deze slagaders in het trofoblast-geconditioneerde medium met B7-33 of H2-relaxin leek het ontstaan van endotheliale disfunctie te remmen. De studie suggereerde voorlopig dat equimolaire concentraties van B7-33 mogelijk de acute vasculaire werking van H2-relaxin in de mesenteriale slagaders van muriene modellen kunnen reproduceren. Bovendien leek B7-33 een preventief potentieel te vertonen tegen endotheliale disfunctie die mogelijk was geïnduceerd door placentaal trofoblast-geconditioneerd medium in mesenteriale slagaders van muriene modellen.[5]

Daarom lijkt B7-33 de vasoprotectieve effecten van H2-relaxin te repliceren door bradykinine-gemedieerde endotheel-afhankelijke relaxatie in slagaders te verbeteren door endotheel-afgeleide hyperpolarisatie in bepaalde vaatbedden te versterken.[5] Marshal et al. geven aan dat “equimolaire [concentraties] van B7-33 de acute gunstige vasculaire effecten van serelaxin in rat mesenteriale slagaders reproduceerden en ook endotheliale disfunctie voorkwamen geïnduceerd door placentaal trofoblast-geconditioneerd medium in muis mesenteriale slagaders.”

B7-33 en Pre-eclampsie
Pre-eclampsie is een complicatie van de zwangerschap die wordt gekenmerkt door hoge bloeddruk en een verminderd foetaal gewicht en kan levensbedreigend zijn. Onderzoek suggereert echter dat Relaxine en zijn analogen (B7-33) potentieel kunnen hebben bij het beheersen van pre-eclampsie, zelfs in ernstige gevallen.[6] B7-33 heeft bindingspotentieel met de RXFP-1 receptor getoond, wat mogelijk bijdraagt aan een toename van VEGF-productie in cytotrofoblasten. Deze cellen, die in de zich ontwikkelende foetus worden aangetroffen, worden beschouwd als cruciaal voor het tot stand brengen van de bloedstroom tussen de maternale circulatie en de zich ontwikkelende foetus. Daarom richtte de studie zich op de potentiële werking van het recent ontwikkelde B7-33 en zijn gelipideerde derivaat op verminderde cytotrofoblast (CTB) functie.[6] CTB’s werden blootgesteld aan verschillende concentraties MBG (marinobufagenine) – een cardiotonisch bufadienolide steroïde, of verschillende glucosespiegels, en ze werden geïntroduceerd in combinatie met B7-33 of zijn gelipideerde derivaat, met of zonder blootstelling aan MBG of hyperglycemie.

Sommige CTB’s werden blootgesteld aan een relaxine-antagonist (RXFP1) voorafgaand aan MBG- of hyperglycemie-blootstelling. De niveaus van bepaalde stoffen, namelijk vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), placentale groeifactor (PlGF) en oplosbare fms-achtige tyrosine kinase-1 (sFlt-1), werden gemeten met behulp van ELISA-kits. De studie leek te suggereren dat lipidatie van B7-33 mogelijk de farmacodynamiek van B7-33 aanzienlijk verbetert, zonder zichtbaar effect op de activiteit volgens de auteurs van de studie. De auteurs merkten op dat onder blootstelling aan glucose CTB’s mogelijk een toename vertonen in de secretie van sFlt-1 en een afname van VEGF en PlGF, wat mogelijk leidt tot een anti-angiogeen profiel. Wanneer gepresenteerd in combinatie met B7-33 en zijn gelipideerde derivaat, lijken CTB’s beschermd te worden tegen dit anti-angiogene profiel veroorzaakt door zowel MBG als hyperglycemie. Beide middelen lijken een toename in de expressie van VEGF in CTB’s te stimuleren, zonder significante invloed op andere factoren. Deze vermeende toename in VEGF-expressie veroorzaakt door B7-33 kan echter worden verminderd door de RXFP1-antagonist. Daarom suggereerde de studie dat B7-33 en zijn gelipideerde derivaat mogelijk de disfunctie van CTB’s veroorzaakt door MBG en hyperglycemie kunnen verminderen en het anti-angiogene fenotype kunnen verzwakken. Door VEGF-productie te stimuleren, vertoont B7-33 enig potentieel om de groei van bloedvaten te bevorderen en zo de bloedtoevoer tussen moeder en foetus te verbeteren.

Studies tonen aan dat gelipideerd B7-33 een langere halfwaardetijd lijkt te hebben en dat lipidatie de activiteit van de peptiden niet lijkt te beïnvloeden.[6]

B7-33 en Anti-Fibrotische Materialen
B7-33 lijkt potentieel te vertonen binnen de context van het produceren van anti-fibrotische materialen of materialen die bestand zijn tegen de foreign body response. Fibrose wordt problematisch bij implantatie van apparaten, zoals een cardiovasculaire stent. In deze gevallen kan fibrose leiden tot disfunctie of degradatie van het implantaat, arteriële occlusie, verminderde bloedtoevoer en mogelijk een hartaanval. Er is potentieel voor B7-33 om een ideale coating te bieden voor gebruik in implantaten. Onderzoek heeft gesuggereerd dat de afgifte van B7-33 vanuit de coating van een apparaat onder onderzoeksomstandigheden het schijnbare vermogen had om de dikte van de fibrotische capsule met bijna 50% te verminderen over een periode van 6 weken en de mogelijkheid bood voor een reeks verbeterde implanteerbare apparaten.[7] B7-33 en soortgelijke peptiden kunnen de noodzaak vermijden van systemische stoffen om fibrose van geïmplanteerde apparaten te verminderen. Onderzoek is gaande.

Disclaimer: De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicaliën zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumexperimenten en/of in-vitro testen. Introductie in het lichaam van welke aard dan ook is strikt verboden volgens de wet. Alle aankopen zijn beperkt tot erkende onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie in dit artikel is uitsluitend voor educatieve doeleinden.

Referenties
Praveen, P., Kocan, M., Valkovic, A., Bathgate, R., & Hossain, M. A. (2019). Single chain peptide agonists of relaxin receptors. Molecular and cellular endocrinology, 487, 34-39.
Yegorov, S., Bogerd, J., & Good, S. V. (2014). The relaxin family peptide receptors and their ligands: new developments and paradigms in the evolution from jawless fish to mammals. General and comparative endocrinology, 209, 93–105. https://doi.org/10.1016/j.ygcen.2014.07.014
Hossain, M. A., Kocan, M., Yao, S. T., Royce, S. G., Nair, V. B., Siwek, C., Patil, N. A., Harrison, I. P., Rosengren, K. J., Selemidis, S., Summers, R. J., Wade, J. D., Bathgate, R. A. D., & Samuel, C. S. (2016). A single-chain derivative of the relaxin hormone is a functionally selective agonist of the G protein-coupled receptor, RXFP1. Chemical science, 7(6), 3805–3819. https://doi.org/10.1039/c5sc04754d
Teerlink, J. R., Cotter, G., Davison, B. A., Felker, G. M., Filippatos, G., Greenberg, B. H., Ponikowski, P., Unemori, E., Voors, A. A., Adams, K. F., Jr, Dorobantu, M. I., Grinfeld, L. R., Jondeau, G., Marmor, A., Masip, J., Pang, P. S., Werdan, K., Teichman, S. L., Trapani, A., Bush, C. A., … RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Investigators (2013). Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 381(9860), 29–39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61855-8
Marshall, S. A., O’Sullivan, K., Ng, H. H., Bathgate, R. A. D., Parry, L. J., Hossain, M. A., & Leo, C. H. (2017). B7-33 replicates the vasoprotective functions of human relaxin-2 (serelaxin). European journal of pharmacology, 807, 190–197. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.05.005
Afroze, S. H., Pantho, A. F., Sprague, D. C., Kuehl, T. J., Bathgate, R., Zawieja, D. C., … & Uddin, M. N. (2019). Abstract P3042: Novel Peptide B7-33 and It’s Lipidated Derivative Protect Cytotrophoblasts From Preeclampsia Phenotype in a Cellular Model of the Syndrome. Hypertension, 74(Suppl_1), AP3042-AP3042.
Welch, N. G., Mukherjee, S., Hossain, M. A., Praveen, P., Werkmeister, J. A., Wade, J. D., … & Thissen, H. (2019). Coatings releasing the relaxin peptide analogue B7-33 reduce fibrotic encapsulation. ACS applied materials & interfaces, 11(49), 45511-45519.

Alle bestellingen worden dezelfde dag verzonden indien geplaatst vóór 12 PST.
Dit product is uitsluitend voor onderzoek/laboratoriumgebruik. Gebruik door mensen of dieren en/of consumptie is strikt verboden volgens de wet. Alleen gekwalificeerde en erkende professionals mogen deze producten hanteren. Alle informatie gevonden op Biotech Peptides is uitsluitend voor educatieve doeleinden. Raadpleeg onze algemene voorwaarden voor meer details.

Dr. Usman
Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn studie geneeskunde aan het Royal College of Physicians, Londen. Hij is een enthousiaste onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman heeft gewerkt als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.