Het Tesamorelin, Modified GRF 1-29 en Ipamorelin Peptide Blend
Het Tesamorelin, Modified GRF 1-29 en Ipamorelin peptide blend is een research-grade formulering die drie structureel verschillende synthetische peptiden combineert, die elk de groeihormoon (GH)-regulerende as beïnvloeden via farmacologisch verschillende receptormechanismen.
Twee bestanddelen – Tesamorelin en Modified GRF 1-29 – richten zich op de groeihormoon-releasing hormone receptor (GHRH-R), een Klasse B G-eiwitgekoppelde receptor (GPCR) die tot expressie komt op somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab.[1][2][4] Het derde bestanddeel, Ipamorelin, is een selectieve agonist van het ghreline-receptorsubtype GHS-R1a.[3][7] Het niet-overlappende receptorprofiel van dit blend kan ondersteuning bieden bij onderzoek naar convergerende en divergerende intracellulaire signaalroutes die betrokken zijn bij somatotroofregulatie en GH-asbiologie.
Inhoud
Historische ontwikkeling van Tesamorelin, Modified GRF 1-29 en Ipamorelin
Receptormechanismen en intracellulaire signalering
Wetenschappelijke studies en onderzoeken
Modified GRF 1-29: receptorbinding, albumineconjugatie en verlengde stimulatie van de GH-as
Langdurige stimulatie van de GH-IGF-1-as door langwerkende GRF-analogen
Ipamorelin: somatotroofselectiviteit en GHS-R1a-farmacologie
Ipamorelin en somatotrofe populatiedynamiek in vitro
Groeihormoonsecretagogen en cardiomyocytsignalering
Tesamorelin, visceraal vetweefsel en metabole asmodulatie
Synergetisch potentieel van gecombineerde GHRH-R- en GHS-R1a-activatie
Referenties
Uitgelicht product
Uitgelicht Product
Tesamorelin & CJC-1295 (Mod GRF 1-29) & Ipamorelin Blend (12mg)
Historische Ontwikkeling van Tesamorelin, Modified GRF 1-29 en Ipamorelin
Tesamorelin (CID 16137828) werd ontwikkeld als een gestabiliseerde analoog van endogeen GHRH, met incorporatie van een N-terminale trans-3-hexeenzuurgroep om resistentie tegen dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)-splitsing te bieden.[1][4] Deze modificatie zou de functionele interactie van het peptide met de hypofysaire GHRH-R kunnen verlengen ten opzichte van endogeen GHRH, dat bekend staat om snelle enzymatische afbraak in biologische omgevingen.[4]
Modified GRF 1-29 (CID 56841945) is een tetra-gesubstitueerde analoog van het biologisch actieve N-terminale fragment van GHRH (residuen 1–29). Vervanging van vier aminozuurresiduen op posities 2, 8, 15 en 27 zou resistentie tegen proteolytische inactivatie kunnen ondersteunen en de receptorbindingsaffiniteit voor GHRH-R kunnen verhogen, terwijl het pulsatieve farmacokinetische profiel behouden blijft dat kenmerkend is voor kortwerkende GHRH-analogen.[1][5] Preklinisch onderzoek naar deze structurele klasse identificeerde dat tetra-gesubstitueerde hGRF(1–29)-bioconjugaten mogelijk een aanzienlijk verlengde plasmahalfwaardetijd vertonen in vergelijking met de ongemodificeerde GRF(1–29)-sequentie.[5]
Ipamorelin (CID 9831659) is een synthetisch pentapeptide ontwikkeld door Novo Nordisk, aangeduid als Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂, en geclassificeerd onder het International Non-proprietary Name (INN)-systeem met ontwikkelingscode NNC 26-0161.[3][7] Het werd geïdentificeerd via een chemisch programma dat structurele analogen van GHRP-1 onderzocht zonder het centrale Ala-Trp-dipeptide dat werd waargenomen in zoogdiermodellen. Onderzoek suggereert dat Ipamorelin mogelijk de eerste GHS-R1a-agonist vertegenwoordigt met een GH-afgifte-selectiviteitsprofiel vergelijkbaar met dat van endogeen GHRH, wat het onderscheidt van eerdere groeihormoon-releasing peptides zoals GHRP-6.[7]
Tesamorelin en Modified GRF 1-29 delen een gemeenschappelijk GHRH-R-doelwit en cAMP-afhankelijke signaalas. Ze verschillen echter in hun N-terminale chemie en farmacokinetische profielen.[1][2] Ipamorelin activeert een volledig verschillend receptorsysteem en initieert GH-secretie via een calciumafhankelijk mechanisme dat complementair is aan de cAMP-route die wordt gebruikt door de GHRH-analogen.[3][7]
Receptormechanismen en Intracellulaire Signalering van Tesamorelin, Modified GRF 1-29 en Ipamorelin
Tesamorelin en Modified GRF 1-29 binden beide aan GHRH-R op somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. Receptorbinding wordt geassocieerd met Gαs-gemedieerde activatie van adenylcyclase, omzetting van ATP naar cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en daaropvolgende activatie van proteïnekinase A (PKA).[4][6] PKA-gemedieerde fosforylering van downstream transcriptiefactoren kan GH-gentranscriptie en de amplitude van pulsatieve GH-secretie moduleren. Onderzoek suggereert dat deze signaalroutes GH-synthese en -afgifte kunnen bevorderen zonder perifere weefsels direct te beïnvloeden.[4]
Ipamorelin werkt via GHS-R1a, een constitutief actieve GPCR die voorkomt in hypofysaire en hypothalamische weefsels.[3][7] Activatie van GHS-R1a wordt geassocieerd met Gq/G11-gemedieerde stimulatie van fosfolipase C (PLC), productie van inositol 1,4,5-trifosfaat (IP₃) en mobilisatie van intracellulaire calciumvoorraden, wat uiteindelijk leidt tot exocytose van GH-vesikels.[7] Preklinische gegevens suggereren dat Ipamorelin GH-afgifte kan stimuleren zonder significante co-secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), cortisol of prolactine te veroorzaken, wat het selectiviteitsprofiel onderscheidt van GHRP-6 en GHRP-2.[7]
De gelijktijdige activatie van GHRH-R door de twee GHRH-analogen naast GHS-R1a-activatie door Ipamorelin kan een kader bieden voor onderzoek naar convergerende cAMP-afhankelijke en calciumafhankelijke signaalroutes binnen somatotrofe populaties. Onderzoek suggereert dat gelijktijdige stimulatie van deze complementaire routes mogelijk somatotrofe secretieresponsen versterkt boven niveaus die worden waargenomen bij activatie van slechts één receptor.[11]
Wetenschappelijke Onderzoeken en Studies
Modified GRF 1-29: Receptorbinding, Albumineconjugatie en Verlengde GH-Asstimulatie
Preklinische onderzoeken[5] bestudeerden het farmacokinetische gedrag van tetra-gesubstitueerde hGRF(1–29)-bioconjugaten in muismodellen. Maleimide-gedervatiseerde analogen van hGRF(1–29) werden gesynthetiseerd en geëvalueerd op hun vermogen om te binden aan endogeen serumalbumine en de hypofysaire GRF-receptor te activeren. Van de onderzochte verbindingen produceerde de tetra-gesubstitueerde vorm aangeduid als CJC-1295, het structurele raamwerk achter Modified GRF 1-29, een viervoudige toename van GH area under the curve gedurende een observatieperiode van 2 uur in vergelijking met ongemodificeerd hGRF(1–29).[5]
Western blot-analyse van plasma van zoogdiermodellen blootgesteld aan CJC-1295 toonde een immunoreactieve soort die samen migreerde met serumalbumine, detecteerbaar binnen 15 minuten en aanwezig tot meer dan 24 uur na toediening. Deze bevindingen suggereren dat albumine-bioconjugatie de plasmahalfwaardetijd van deze peptideklasse aanzienlijk kan verlengen in vergelijking met de ongemodificeerde sequentie, wat langdurige GHRH-R-activatie binnen neuro-endocriene netwerken mogelijk ondersteunt.[5]
Langdurige Stimulatie van de GH-IGF-1-As door Langwerkende GRF-Analogen
Een gecontroleerd onderzoek[6] bij volwassen zoogdiermodellen onderzocht het vermogen van een langwerkende GRF-analoog, structureel verwant aan Modified GRF 1-29, om GH- en insulin-like growth factor-1 (IGF-1)-secretie langdurig te ondersteunen. De bevindingen suggereerden dat één enkele blootstelling aan deze GHRH-analoogklasse mogelijk geassocieerd wordt met meetbare verhogingen in gemiddelde GH-concentratie en IGF-1-spiegels die ruim buiten het toedieningsvenster aanhouden.[6]
Preklinisch onderzoek bij GHRH knock-out muismodellen[12] onderzocht het vermogen van dagelijkse CJC-1295-toediening om somatotrofe functie en lichaamssamenstelling te normaliseren. Observaties suggereerden dat dagelijkse blootstelling aan de tetra-gesubstitueerde GHRH-analoog mogelijk gepaard gaat met verhogingen van totale hypofysaire RNA- en GH-mRNA-niveaus, terwijl immunohistochemische bevindingen geïnterpreteerd werden als mogelijke aanwijzingen voor proliferatie van somatotrofe cellen.[12]
Ipamorelin: Somatotroofselectiviteit en GHS-R1a-Farmacologie
Het farmacologische profiel van Ipamorelin als selectieve GHS-R1a-agonist werd gekarakteriseerd in belangrijk preklinisch onderzoek.[7] In vitro studies met primaire hypofysaire celculturen van muizen toonden aan dat Ipamorelin GH vrijgaf met een potentie en werkzaamheid vergelijkbaar met GHRP-6 (EC₅₀ = 1,3 ± 0,4 nmol/L). In bewuste zoogdiermodellen veroorzaakte Ipamorelin concentratieafhankelijke GH-afgifte met een ED₅₀ van ongeveer 2,3 nmol/kg en een maximale respons (Emax) van 65 ± 0,2 ng GH/mL plasma.[7]
Specificiteitsprofilering toonde aan dat Ipamorelin geen significante veranderingen veroorzaakte in plasmaspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH), prolactine of schildklierstimulerend hormoon (TSH). Belangrijk is dat Ipamorelin, in tegenstelling tot GHRP-6 en GHRP-2, niet geassocieerd werd met significante verhogingen van ACTH of cortisol, zelfs niet bij concentraties die meer dan 200 keer hoger waren dan de GH-releasing ED₅₀.[7]
Ipamorelin en Somatotrofe Populatiedynamiek In Vitro
Chronische blootstelling aan Ipamorelin en de gevolgen daarvan voor somatotrofe celpopulaties werden onderzocht in hypofysaire monolaagcelculturen afkomstig van jonge vrouwelijke ratten.[8] Na 21 dagen behandeling met Ipamorelin werd in vitro stimulatie met Ipamorelin (10⁻⁸ M), GHRP-6 of GHRH geassocieerd met verhogingen van het percentage somatotrofe cellen binnen de cultuur, zonder de verhouding tussen sterk en zwak immunogekleurde GH-celsubtypen te veranderen.[8]
Onderzoekers suggereerden dat langdurige GHS-R1a-stimulatie door Ipamorelin mogelijk dynamische regulerende effecten uitoefent op somatotrofe populaties en intracellulaire GH-opslag.[8]
Groeihormoonsecretagogen en Cardiomyocytsignalering
Een preklinisch onderzoek[9] onderzocht het vermogen van groeihormoonsecretagogen, waaronder GHS-R1a-agonisten die mechanistisch verwant zijn aan Ipamorelin, om intracellulaire calciumhomeostase te moduleren in geïsoleerde cardiomyocyten van muizen onder omstandigheden van gesimuleerde ischemie/reperfusie (I/R)-schade.
Onderzoek suggereert dat GHS-R1a-gemedieerde signalering mogelijk ondersteuning biedt aan de contractiele functie van het hart onder ischemische stress via calciumafhankelijke intracellulaire mechanismen.[9]
Tesamorelin, Visceraal Vetweefsel en Modificatie van de Metabole As
De relatie tussen Tesamorelin-gemedieerde GH-asmodulatie en viscerale metabole parameters is onderzocht in gecontroleerde klinische studies.[10] Een studie die metabole correlaties van vermindering van visceraal vetweefsel onderzocht bij proefpersonen die Tesamorelin ontvingen, rapporteerde associaties tussen veranderingen in visceraal vetweefsel (VAT) en veranderingen in circulerende lipidenparameters, waaronder triglyceriden, totaal cholesterol en non-HDL cholesterol.[10]
Onderzoek suggereert dat verminderingen van VAT bij met Tesamorelin behandelde proefpersonen mogelijk geassocieerd worden met ondersteuning van bredere metabole profielen.[10]
Synergetisch Potentieel van Gecombineerde GHRH-R- en GHS-R1a-Activatie
De farmacologische rationale voor het combineren van GHRH-R-agonisten met GHS-R1a-agonisten is gebaseerd op de mechanistische complementariteit van hun respectieve signaalroutes.[11] Onderzoek naar groeihormoonsecretagogen binnen neuro-endocriene contexten suggereert dat gelijktijdige activatie van de cAMP-PKA-as (via GHRH-R) en de PLC-IP₃-Ca²⁺-as (via GHS-R1a) mogelijk somatotrofe GH-secretieresponsen produceert die groter zijn dan die veroorzaakt door stimulatie van slechts één receptor.[11]
Preklinische en verkennende onderzoeken suggereren dat GHS-R1a-agonisten mogelijk pulsatieve GH-afgifte versterken wanneer zij worden gecombineerd met GHRH-analogen.[11]
Disclaimer
De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicals zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumonderzoek en/of in-vitrotesten. Lichamelijke toediening van welke aard dan ook is wettelijk verboden. Alle aankopen zijn uitsluitend bestemd voor bevoegde onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie in dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.
Referenties
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 16137828, Tesamorelin. 2023. Beschikbaar via: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tesamorelin
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 56841945, Modified GRF (1-29). 2023. Beschikbaar via: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/56841945
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 9831659, Ipamorelin. 2023. Beschikbaar via: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ipamorelin
LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Tesamorelin. Beschikbaar via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548730/
Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology. 2005;146(7):3052-8. doi:10.1210/en.2004-1286. Beschikbaar via: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15817669/
Teichman SL, Neale A, Lawrence B, et al. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805. doi:10.1210/jc.2005-1536. Beschikbaar via: https://academic.oup.com/jcem/article/91/3/799/2843281
Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-61. doi:10.1530/eje.0.1390552. Beschikbaar via: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
Torsæter M, Lund B, Haugen M, et al. Influence of chronic treatment with the growth hormone secretagogue ipamorelin, in young female rats: somatotroph response in vitro. Growth Horm IGF Res. 2002;12(4):228-35. doi:10.1016/S1096-6374(02)00045-5. Beschikbaar via: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12168778/
Ma Y, Zhang L, Edwards JN, et al. Growth hormone secretagogues protect mouse cardiomyocytes from in vitro ischemia/reperfusion injury through regulation of intracellular calcium. PLoS One. 2012;7(4):e35265. doi:10.1371/journal.pone.0035265. Beschikbaar via: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0035265
Stanley TL, Falutz J, Marsolais C, et al. Reduction in visceral adiposity is associated with an improved metabolic profile in HIV-infected patients receiving tesamorelin. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1642-51. doi:10.1093/cid/cis251. Beschikbaar via: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22495074/
Sinha DK, Balasubramanian A, Tatem AJ, et al. Beyond the androgen receptor: the role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males. Transl Androl Urol. 2020;9(Suppl 2):S149-S159. doi:10.21037/tau.2019.11.30. Beschikbaar via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7108996/
Alba M, Fintini D, Sagazio A, et al. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4. doi:10.1152/ajpendo.00201.2006. Beschikbaar via: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16670156/
Dr. Usman
Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn studie geneeskunde aan het Royal College of Physicians in Londen. Hij is een gepassioneerd onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman werkte als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.