Tesamorelin
Tesamorelin is een synthetisch analoog van endogeen groeihormoon-releasing hormoon (GHRH). Het bestaat uit een sequentie van 44 aminozuren en wordt chemisch aangeduid als N-(trans-3-hexenoyl)-[Tyr¹]hGRF(1–44)NH₂ acetaat. Deze aanduiding weerspiegelt doelbewuste structurele modificaties aan zowel het N-terminale als het C-terminale uiteinde van de peptideketen.[1] De N-terminale modificatie omvat de toevoeging van een trans-3-hexenozuur-groep, terwijl de C-terminale amidering vermoedelijk weerstand biedt tegen enzymatische afbraak door serumpeptidasen.
De aminozuursequentie van Tesamorelin is als volgt: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH₂. Het Tesamorelin-peptide heeft een molecuulgewicht van ongeveer 5.136 dalton. De structurele identiteit komt sterk overeen met die van endogeen hypothalamisch GHRH (1–44)NH₂, met gerichte modificaties bedoeld om de farmacokinetische stabiliteit te ondersteunen.[1]
Inhoudsopgave
BPC 157 & TB 500 & GHK Cu Werkingsmechanisme
Wetenschappelijke onderzoeken en studies
BPC-157 en peesfibroblast-signaleringsroutes
GHK-Cu en signaalroutes gerelateerd aan weefselherstel
BPC-157 in systemische weefselbeschadigingsmodellen
TB-500 en ontstekingsgerelateerde signaalnetwerken
GHK-Cu en modulatie van reactieve zuurstofsoorten
Referenties
Uitgelicht Product
Tesamorelin (5mg & 10mg)
Historische Ontwikkeling
Tesamorelin (voorheen aangeduid als TH9507) werd ontwikkeld binnen onderzoeksprogramma’s die synthetische GHRH-analogen onderzochten die in staat zijn de activiteit van hypofysaire somatotrofen te moduleren via receptor-gemedieerde pathways.[3] Vroege onderzoeken richtten zich op de relatieve instabiliteit van endogeen GHRH, dat snel wordt afgebroken door dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) en andere circulerende peptidasen, wat resulteert in een korte plasmahalfwaardetijd.[1] Structurele optimalisatiestrategieën waren gericht op het produceren van analogen die de receptorbindingsaffiniteit behouden terwijl ze verbeterde weerstand tegen proteolytische afbraak vertonen.[3]
Preklinische evaluaties van TH9507 karakteriseerden het niet-klinische farmacologische profiel en voorlopige parameters. Deze studies onderzochten receptorbindingskinetiek, plasmahalfwaardetijd ten opzichte van endogeen GHRH en downstream-effecten op groeihormoonsecretiedynamiek.[3] Latere onderzoeken werden voortgezet in gecontroleerde klinische settings om de ondersteuning van groeihormoon-as-signalering en geassocieerde metabole uitkomsten door het peptide te onderzoeken.
Werkingsmechanisme
Tesamorelin zou zijn belangrijkste biologische activiteit uitoefenen via selectieve binding aan GHRH-receptoren die tot expressie komen op somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. Deze receptoren zijn G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) die, na ligandbinding, intracellulaire signaalroutes kunnen activeren die de synthese en secretie van groeihormoon (GH) reguleren.[2]
Activatie van de receptor zou adenylcyclase stimuleren, wat de omzetting van adenosinetrifosfaat (ATP) naar cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) katalyseert. Verhoogde intracellulaire cAMP-concentraties kunnen vervolgens proteïnekinase A (PKA) activeren, dat downstream transcriptieregulatoren fosforyleert die betrokken zijn bij GH-genexpressie.[2] Onderzoek suggereert dat deze cascade mogelijk het endogene pulsatieve patroon van GH-secretie behoudt terwijl de amplitude van individuele secretiepulsen wordt vergroot, zoals weerspiegeld door stijgingen in cumulatieve GH-output en pulsoppervlak.[2]
GH dat uit de hypofyse wordt vrijgegeven, kan op hepatocyten inwerken en de productie en secretie van insulin-like growth factor-1 (IGF-1) stimuleren. IGF-1 wordt algemeen beschouwd als een centrale downstream mediator van GH-signalering en kan deelnemen aan diverse cellulaire processen, waaronder regulatie van lipidenmobilisatie, cellulair metabolisme en weefselhomeostase.[3] Gezamenlijk suggereren deze receptor-gemedieerde interacties dat Tesamorelin voornamelijk kan functioneren als een modulator van de hypothalamus-hypofyse-GH-as.
Wetenschappelijke Onderzoeken en Studies
Tesamorelin en Visceraal Vetweefsel
Lipodystrofie omvat een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door pathologische herverdeling van vetweefsel, vaak gepaard gaand met metabole ontregeling, waaronder insulineresistentie, hyperlipidemie en verlaagde circulerende concentraties van GH en IGF-1. Deze metabole verstoringen kunnen bijdragen aan een disproportionele ophoping van visceraal vetweefsel (VAT), wat geassocieerd wordt met cardiometabool risico.
Een gepoolde analyse van twee Fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken[4] onderzocht de effecten van Tesamorelin gedurende 52 weken bij 806 zoogdieronderzoeksmodellen met tekenen van immunodeficiëntie-geassocieerde lipodystrofie. Tijdens de initiële gerandomiseerde fase van 26 weken ontvingen 543 deelnemers Tesamorelin, terwijl 263 deelnemers placebo kregen. Onderzoeksmodellen in de Tesamorelin-groep die een vermindering van VAT vertoonden, werden vervolgens opnieuw gerandomiseerd: een subgroep bleef blootgesteld aan Tesamorelin terwijl een andere subgroep overstapte op placebo gedurende nog eens 26 weken.
Waarnemingen na 26 weken suggereerden dat onderzoeksmodellen die Tesamorelin ontvingen een gemiddelde reductie in VAT van ongeveer 15,4% vertoonden ten opzichte van de uitgangswaarden. Gelijktijdige veranderingen in serumtriglyceriden en totaal cholesterol werden eveneens gerapporteerd ten opzichte van de placebogroep. De onderzoekers merkten op dat de vermindering van VAT gedurende de volledige onderzoeksperiode van 52 weken behouden leek te blijven, terwijl subcutaan vetweefsel grotendeels behouden bleef.[4] Deze bevindingen suggereren dat Tesamorelin visceraal vetweefsel kan ondersteunen via modulatie van de GH-IGF-1-as.
Tesamorelin en Overmatige Viscerale Adipositas
Overmatige viscerale adipositas wordt vaak waargenomen in onderzoeksmodellen met tekenen van lipodystrofische aandoeningen in laboratoriumomgevingen. Deze observaties kunnen geassocieerd zijn met insulineresistentie, hyperlipidemie en verhoogde concentraties van low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol. Deze metabole verstoringen kunnen bijdragen aan systemische complicaties, waaronder hyperurikemie en atherosclerotische processen.
Onderzoekswaarnemingen suggereren dat blootstelling aan Tesamorelin geassocieerd kan zijn met verminderingen van viscerale vetophoping tot ongeveer 25% in lipodystrofie-gerelateerde onderzoeksmodellen.[8] Deze bevindingen geven aan dat Tesamorelin metabole pathways kan ondersteunen die verband houden met regulatie van visceraal vetweefsel. Het peptide blijft onderzocht worden in onderzoekssettings die mechanismen bestuderen die verband houden met viscerale vetophoping en gerelateerde metabole verstoringen.
Tesamorelin en Hepatische Vetfractie
Vetophoping in de lever geassocieerd met non-alcoholische leververvetting (NAFLD) is gedocumenteerd in immuungecompromitteerde populaties, met gerapporteerde prevalenties tot bijna 40%.[6] Onderzoeken hebben geëvalueerd of modulatie van de GH-as door Tesamorelin hepatische lipidenafzettingsroutes kan ondersteunen.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie[5] includeerde 61 deelnemers met gedocumenteerde immunodeficiëntie en verhoogde hepatische vetfractie (HFF). Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan Tesamorelin of placebo gedurende een observatieperiode van 12 maanden, waarbij HFF aan het einde van de studie werd geëvalueerd met behulp van gevalideerde beeldvormingstechnieken.
Bevindingen suggereerden dat ongeveer 35% van de deelnemers in de Tesamorelin-groep reducties in HFF onder de 5%-drempel vertoonden, vergeleken met ongeveer 4% in de placebogroep.[5] Circulerende glucosespiegels bleven grotendeels onveranderd in beide cohorten, wat erop zou kunnen wijzen dat de waargenomen veranderingen in HFF onafhankelijk plaatsvonden van meetbare veranderingen in glykemische parameters. Deze observaties suggereren dat Tesamorelin hepatische lipidenroutes kan ondersteunen via mechanismen geassocieerd met GH-IGF-1-signalering.
Tesamorelin en Insulinegevoeligheid
Een gerandomiseerd klinisch onderzoek[5] onderzocht mogelijke associaties tussen Tesamorelin en markers van insulinegevoeligheid in zoogdiermodellen met tekenen van type II diabetes gedurende 12 weken. Drieënvijftig deelnemers werden verdeeld over drie groepen: twee groepen ontvingen verschillende concentraties Tesamorelin, terwijl de derde groep diende als placebocontrole.
Metabole indicatoren, waaronder nuchtere glucose, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) en aanvullende parameters van glykemische controle, werden geëvalueerd. Aan het einde van de studie suggereerden de gegevens geen statistisch significante verschillen tussen de drie groepen. Metingen van nuchtere glucose en HbA1c bleven grotendeels onveranderd na blootstelling aan Tesamorelin onder de onderzochte omstandigheden.[5] Deze bevindingen suggereren dat Tesamorelin mogelijk geen meetbare veranderingen veroorzaakt in insulinegevoeligheid of glucoseregulatie binnen deze specifieke populatie gedurende het geëvalueerde tijdsbestek.
Tesamorelin en Skeletspierweefselsamenstelling
Een onderzoeksstudie[7] onderzocht mogelijke associaties tussen blootstelling aan Tesamorelin en structurele kenmerken van skeletspiercellen met behulp van computertomografie (CT)-beeldvorming. CT-gebaseerde metingen werden gebruikt om variaties in spierweefseldichtheid en de dwarsdoorsnede van spierweefsel gedurende de observatieperiode kwantitatief te beoordelen.
Analytische vergelijkingen tussen de studiegroepen suggereerden mogelijke associaties tussen blootstelling aan Tesamorelin en veranderingen in kenmerken van skeletspierweefsel. Observaties wezen op stijgingen in spierweefseldichtheid en totale spierceloppervlakte in specifieke anatomische regio’s, waaronder de rectus abdominis en paraspinale spiergroepen. Deze veranderingen gingen gepaard met een gerapporteerde vermindering van intramusculair vetgehalte ten opzichte van de placebogroep.[7] Onderzoek suggereert dat deze observaties mogelijk de ondersteuning van algemene vetcompositieparameters door Tesamorelin weerspiegelen in de context van veranderde GH-as-signalering.
Tesamorelin en Neurocognitieve Functie
Een Fase II klinische studie[8] onderzocht mogelijke associaties tussen Tesamorelin en neurocognitieve prestaties in immuungecompromitteerde onderzoeksmodellen met milde neurocognitieve stoornissen. De studie includeerde 100 zoogdieronderzoeksmodellen van middelbare en oudere leeftijd en maakte gebruik van een gestructureerd ontwerp bestaande uit een initiële blootstellingsfase van 6 maanden, gevolgd door een washoutperiode van 6 maanden en vervolgens een herintroductiefase van nog eens 6 maanden.
De primaire uitkomstmaat betrof veranderingen in neurocognitieve prestaties beoordeeld met behulp van de Global Deficit Score (GDS) na 6 en 12 maanden. Secundaire biomarkerbeoordelingen omvatten IGF-1-concentraties, magnetic resonance spectroscopy (MRS)-metingen van neuro-inflammatoire markers en hippocampusvolumemetingen.[8] Deze onderzoeken waren bedoeld om mogelijke relaties te karakteriseren tussen GH-as-modulatie door Tesamorelin en neurologische uitkomsten binnen deze populatie.
Disclaimer
De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicaliën zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumexperimenten en/of in-vitrotesten. Elke vorm van lichamelijke toediening is strikt verboden volgens de wet. Alle aankopen zijn beperkt tot erkende onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie in dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.
Referenties
LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Tesamorelin.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548730/Stanley TL, Chen CY, Branch KL, Makimura H, Grinspoon SK. Effects of a growth hormone-releasing hormone analog on endogenous GH pulsatility and insulin sensitivity in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):150-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3038486/Ferdinandi ES, Brazeau P, High K, Procter B, Fennell S, Dubreuil P. Non-clinical pharmacology and safety evaluation of TH9507, a human growth hormone-releasing factor analogue. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007 Jan;100(1):49-58.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17214611/Falutz J, Mamputu JC, Potvin D, Moyle G, Soulban G, Loughrey H, Marsolais C, Turner R, Grinspoon S. Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in human immunodeficiency virus-infected patients with excess abdominal fat: a pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4291-304.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554713/Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, Purdy J, Zheng I, Pan CS, Aepfelbacher J, Buckless C, Tsao A, Kellogg A, Branch K, Lee H, Liu CY, Corey KE, Chung RT, Torriani M, Kleiner DE, Hadigan CM, Grinspoon SK. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. The Lancet HIV, 6(12), e821–e830.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6981288/Tesamorelin Effects on Liver Fat and Histology in HIV.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02196831Adrian S, Scherzinger A, Sanyal A, Lake JE, Falutz J, Dubé MP, Stanley T, Grinspoon S, Mamputu JC, Marsolais C, Brown TT, Erlandson KM. The Growth Hormone Releasing Hormone Analogue, Tesamorelin, Decreases Muscle Fat and Increases Muscle Area in Adults with HIV. J Frailty Aging. 2019;8(3):154-159.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6766405/Phase II Trial of Tesamorelin for Cognition in Aging HIV-Infected Persons.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02572323
Dr. Usman
Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn studie geneeskunde aan het Royal College of Physicians in Londen. Hij is een gepassioneerd onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman heeft gewerkt als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.