PNC-27 Peptide

PNC-27 is een synthetisch peptide dat oorspronkelijk werd ontwikkeld vanwege de veronderstelde remmende werking op de proliferatie van kankercellen. Het is een lid van de PNC-familie van probe-eiwitten en is ontworpen om zich te hechten aan misvormde kankercellen en celnecrose te induceren, terwijl normaal functionerende cellen worden omzeild. Het PNC-27-peptide bevat het HDM2-bindingsdomein en transmembrandomein dat overeenkomt met residu 12–26 op p53. Onderzoekers suggereren dat het potentieel heeft om zich te binden aan en kankercellen te doden via membraanlysis of vernietiging van het celmembraan. Onderzoeksstudies hebben gesuggereerd dat het PNC-27-peptide mogelijk selectief bepaalde typen kankercellen aanpakt, wat verder onderzoek heeft gestimuleerd binnen de context van pancreaskanker, borstkanker, leukemie, melanoom en andere kankervormen.[1]

Het PNC-eiwit werd voor het eerst ontwikkeld in 2000. Het PNC-27-peptide lijkt een niet-toxische verbinding te zijn die zich hecht aan en gaten maakt in de membranen van individuele kankercellen. Als gevolg hiervan kan snelle implosie optreden, wat leidt tot onmiddellijke celdood door verschillen in osmotische druk binnen en buiten de tumorcellen. PNC-27 lijkt dit potentieel te hebben via affiniteit voor binding aan een eiwit genaamd HDM2. Kankercellen vertonen doorgaans HDM2 in hun celmembranen.[2] Volgens de onderzoekers “richt PNC-27 zich op HDM-2 in de membranen van kankercellen, waardoor het selectief membranolyse van deze cellen kan induceren.” Onmiddellijk na blootstelling aan het PNC-27-peptide hebben studies waargenomen dat het peptide zich naar HDM2 lijkt te verplaatsen. Binding eraan creëert poriën of gaten in het celmembraan, wat “membraanlysis” of dood van het celmembraan veroorzaakt. Dit proces kan op zijn beurt leiden tot de vernietiging van kankercellen. Onderzoek loopt nog.

Specificaties

Moleculaire Formule: C188H293N53O44S

Moleculair Gewicht: 4031.7 g/mol

Sequentie: H-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Trp-Lys-Met-Arg-Arg-Asn-Gln-Phe-Trp-Val-Lys-Val-Gln-Arg-Gly-OH

Synoniemen: membrane residency peptide (MRP)

PNC-27 Peptide Onderzoek

PNC-27 en HDM2-binding

In een artikel gepubliceerd door de American Association for Cancer Research observeerden Dr. Ehsan Sarafraz Yazdi et al. uitgebreid hoe het PNC-27-peptide zijn effecten leek uit te oefenen, en wat het ogenschijnlijk nieuwe werkingsmechanisme betekende voor kankeronderzoek in 2010.[3] De auteurs rapporteerden dat het werkingsmechanisme van PNC-27 mogelijk te wijten is aan de vorming van oligomere poriën in het plasmamembraan van tumorcellen. Oligomere poriën worden niet gevormd in niet-getransformeerde of niet-tumorcellen die aan PNC-27 worden blootgesteld, wat de mogelijk selectieve toxiciteit van het peptide ten opzichte van kankercellen onderstreept. Daarnaast merkten de onderzoekers op dat HDM2 als doelmolecuul lijkt te resulteren in de selectiviteit van PNC-27 voor kankercellen vanwege de mislokalisatie van het plasmamembraan van kankercellen. Het onderzoek stelt voor dat de vorming van een 1:1-complex tussen PNC-27, een peptide met mogelijke antikankereigenschappen, en HDM-2, een regulator van de p53-tumorsuppressor, een cruciale stap kan zijn in het mogelijk activeren van de vorming van transmembraanporiën. De studie gebruikte een combinatie van theoretische modellering en experimentele methoden om de interacties en structurele basis van deze porievorming te onderzoeken. Conformationele energieanalyse suggereerde dat PNC-27 relatief stabiele complexen kan vormen met HDM-2, waardoor de leader-sequentie zich mogelijk zo kan oriënteren dat interferentie met de kernbindingsinteractie wordt geminimaliseerd, hoewel de rol ervan in de totale poriestructuur niet definitief kan worden bevestigd. Immuno-elektronenmicroscopie leverde visuele gegevens van deze complexen op het oppervlak van kankercellen, waar ringachtige structuren werden waargenomen op de vermeende porielocaties.

Onderzoekers ontdekten in een studie uit 2009 dat de driedimensionale structuur van het p53-residu van PNC-27 mogelijk direct kan worden gesuperponeerd op het ontwerp van hetzelfde residu gebonden aan HDM2.[5] Als gevolg hiervan zouden onderzoekers PNC-27 kunnen inzetten om HDM2 in het membraan van kankercellen te targeten. Met name lijken kankercellen aanzienlijke niveaus van HDM2 in hun membranen te vertonen, terwijl niet-getransformeerde of niet-kankerachtige cellen geen substantiële niveaus van HDM2 lijken te hebben. Dit proces zou het peptide in staat kunnen stellen kankercellen aan te vallen zonder selectief schade toe te brengen aan het omliggende weefsel.

In verdere experimenten leek transplantatie van HDM2 met een membraanlokalisatiesignaal in niet-getransformeerde cellen die minder gevoelig zijn voor PNC-27 deze cellen gevoeliger te maken voor PNC-27. Dit ondersteunt verder de hypothese dat het PNC-27-peptide mogelijk selectief HDM2 in het membraan van kankercellen aanvalt en deze vernietigt via membraanlysis, terwijl functionerende cellen intact blijven.

PNC-27 en Specifieke Kankercellijnen

PNC-27 kan mogelijk selectief bepaalde vormen van leukemiecellen aanpakken en necrose induceren, met name die welke hoge niveaus van HDM-2 op hun membranen vertonen. Een onderzoekspublicatie concentreerde zich op drie acute myeloïde leukemie (AML)-cellijnen—U937, OCI-AML3 en HL60—die genetisch en fenotypisch van elkaar verschillen.[6] Van deze cellijnen werd bevestigd dat ze verhoogde niveaus van membraangebonden HDM-2 tot expressie brengen, wat vermoedelijk een kritische factor is voor de mogelijke cytotoxische werking van PNC-27. De studie suggereerde dat de interactie van PNC-27 met membraangebonden HDM-2 essentieel kan zijn voor de cytotoxische effecten, zoals afgeleid uit de colocalisatie van PNC-27 met HDM-2 waargenomen via confocale microscopie.

In vitro experimenten gaven aan dat PNC-27 een vermindering van de levensvatbaarheid van de geteste leukemiecellen induceerde, wat impliceert dat de cytotoxische effecten mogelijk selectief zijn voor maligne cellen, aangezien normale ratmononucleaire cellen geen vergelijkbare kwetsbaarheid vertoonden. De waargenomen vorm van celdood was necrose, zoals aangegeven door de afgifte van lactaatdehydrogenase (LDH) uit blootgestelde leukemiecellen, terwijl apoptotische markers zoals annexine V en caspase-3-activiteit niet toenamen. Deze observatie suggereert dat PNC-27 waarschijnlijk necrose induceert via porievorming in het celmembraan, in plaats van apoptose te activeren. De studie observeerde echter enige variatie in het potentieel van PNC-27 tussen verschillende leukemiecellenlijnen, wat mogelijk verband houdt met verschillen in HDM-2-isovormexpressie of andere cellulaire factoren die nog niet volledig zijn opgehelderd. Deze variabiliteit suggereert dat hoewel PNC-27 mogelijk invloedrijke effecten vertoont, de werkzaamheid mogelijk niet consistent is over alle leukemietypen.

Een afzonderlijke studie onderzocht de werking van PNC-27 op vers geïsoleerde primaire ovariumkankercellen.[7] Deze cellen werden specifiek geoogst uit twee subtypen van ovariumkanker: mucineus cystadenocarcinoom en hooggradig papillair sereus carcinoom. In deze studie leek PNC-27 een remmende invloed uit te oefenen op de proliferatie van deze primaire ovariumkankercellen, naast een ogenschijnlijk directe cytotoxische werking. Deze cytotoxiciteit werd afgeleid uit de afgifte van LDH, een biochemische marker die geassocieerd wordt met verstoring van het celmembraan, wat suggereert dat het peptide de cellulaire integriteit kan aantasten en celdood kan induceren.

Disclaimer

De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicaliën zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumexperimenten en/of in-vitrotesten. Enige vorm van lichamelijke toediening is strikt verboden volgens de wet. Alle aankopen zijn beperkt tot erkende onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie gedeeld in dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.

Referenties

Davitt K, Babcock BD, Fenelus M, Poon CK, Sarkar A, Trivigno V, Zolkind PA, Matthew SM, Grin’kina N, Orynbayeva Z, Shaikh MF, Adler V, Michl J, Sarafraz-Yazdi E, Pincus MR, Bowne WB. The anti-cancer peptide, PNC-27, induces tumor cell necrosis of a poorly differentiated non-solid tissue human leukemia cell line that depends on expression of HDM-2 in the plasma membrane of these cells. Ann Clin Lab Sci. 2014 Summer;44(3):241-8. PMID: 25117093.

Sarafraz-Yazdi E, Bowne WB, Adler V, Sookraj KA, Wu V, Shteyler V, Patel H, Oxbury W, Brandt-Rauf P, Zenilman ME, Michl J, Pincus MR. Anticancer peptide PNC-27 adopts an HDM-2-binding conformation and kills cancer cells by binding to HDM-2 in their membranes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Feb 2;107(5):1918-23. doi: 10.1073/pnas.0909364107. Epub 2010 Jan 11. PMID: 20080680; PMCID: PMC2836618.

Sarafraz-Yazdi, Ehsan, et al. “MDM2 protein variants expression in the plasma membrane of cancer cells: A target for anticancer peptide PNC-27.” Cancer Research 70.8_Supplement (2010): 5770-5770.

Aguon, Paul Muna, et al. “Experimental PNC-27 Therapy and Massive GI Hemorrhage: A Complication or Coincidence?: 1879.” Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG 112 (2017): S1035-S1036.

Sarafraz-Yazdi, E., Adler, V., Bowne, W., Sookraj, K., North, A., Niharny, P., … & Michl, J. (2009). Abstract# 884: Mechanism of action of PNC-27/-28 anti-cancer peptides. Cancer Research, 69(9_Supplement), 884-884

Anusha Thadi et al, Targeting Membrane HDM-2 by PNC-27 Induces Necrosis in Leukemia Cells But Not in Normal Hematopoietic Cells, Anticancer Research 40 (9):4857-4867, September 2020

Sarafraz-Yazdi E, Gorelick C, Wagreich AR, Salame G, Angert M, Gartman CH, Gupta V, Bowne WB, Lee YC, Abulafia O, Pincus MR, Michl J. Ex vivo Efficacy of Anti-Cancer Drug PNC-27 in the Treatment of Patient-Derived Epithelial Ovarian Cancer. Ann Clin Lab Sci. 2015 Fall;45(6):650-8. PMID: 26663795.

Alle bestellingen worden dezelfde dag verzonden indien geplaatst vóór 12:00 PST.

Dit product is uitsluitend bedoeld voor onderzoek/laboratoriumgebruik. Menselijk of dierlijk gebruik en/of consumptie is strikt verboden volgens de wet. Alleen gekwalificeerde en erkende professionals mogen deze producten hanteren. Alle informatie op Biotech Peptiden is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden. Raadpleeg onze algemene voorwaarden voor meer details.

Dr. Usman

Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn studie geneeskunde aan het Royal College of Physicians in Londen. Hij is een gepassioneerd onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman heeft gewerkt als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.