FOXO4-DRI Peptide

FOXO4-DRI is een synthetische versie van FOXO4, waarin D-aminozuren zijn gebruikt in plaats van L-aminozuren. Deze modificatie is bedoeld om de functionaliteit van het oorspronkelijke eiwit te behouden, terwijl de houdbaarheid wordt verlengd en de afbraak in het lichaam mogelijk wordt verminderd. De meest prominente functie van FOXO4-DRI lijkt verband te houden met de regulatie van apoptose in senescente cellen.[1]

Wetenschappelijke studies suggereren dat senescente cellen resistent kunnen worden tegen apoptose, oftewel geprogrammeerde celdood. Deze resistentie wordt geassocieerd met een verhoogde binding van FOXO4 aan het eiwit p53, dat normaal apoptose zou moeten activeren maar in deze situatie geïnactiveerd raakt.

FOXO4-DRI lijkt te werken door de binding tussen FOXO4 en p53 te remmen. Hierdoor zou p53 opnieuw pro-apoptotische genen kunnen activeren en de expressie ervan bevorderen. Deze eiwitten kunnen vervolgens apoptose van oude cellen induceren, waardoor de ophoping van senescente cellen in weefsels mogelijk afneemt.

De accumulatie van senescente cellen, ook wel de “oude-cellenbelasting” genoemd, wordt als problematisch beschouwd omdat deze cellen schadelijke stoffen afscheiden via het zogenaamde senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP wordt gekenmerkt door de afgifte van ontstekingsbevorderende en weefselafbrekende moleculen die de structuur en functie van weefsels kunnen aantasten en bijdragen aan leeftijdsgerelateerde achteruitgang.

Door mogelijk deze schadelijke cyclus van ophoping van senescente cellen te doorbreken, zou FOXO4-DRI kunnen bijdragen aan herstel van weefselfunctie. Dit herstel zou gepaard kunnen gaan met een afname van biomarkers die geassocieerd worden met cellulaire veroudering.

Daarnaast lijkt FOXO4-DRI mogelijk invloed uit te oefenen op celdifferentiatie en weefselherstel. Het FOXO4-eiwit behoort tot een groep transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de regulatie van groei en differentiatie. FOXO4 komt van nature veel voor in weefsels zoals placenta, eierstokken, vetcellen, testes en bijnieren.

Post-translationele modificaties, met name binnen het DNA-bindingsdomein van FOXO4, lijken de functionaliteit van het eiwit als transcriptiefactor te beïnvloeden. Hierdoor kan FOXO4 betrokken zijn bij processen zoals apoptose, cellulaire senescentie, insulinesignalering en oxidatieve stress.

FOXO4-D-Retro-Inverso is een synthetische en gedeeltelijk aangepaste vorm van het oorspronkelijke FOXO4-eiwit. Deze modificatie werd ontwikkeld om de halfwaardetijd van het eiwit te verlengen en tegelijkertijd de normale FOXO4-functie te blokkeren.

Onderzoekers suggereren dat FOXO4-DRI normale FOXO4-binding aan p53 kan verhinderen, senescente cellen kan elimineren, orgaanfunctie kan verbeteren en progressie van celbeschadiging kan verminderen. Daarnaast lijkt het peptide invloed uit te oefenen op insulinesignalering, regulatie van de celcyclus en oxidatieve stressroutes.

Het peptide lijkt bovendien celpermeabel te zijn, wat onderzoekers aanleiding heeft gegeven om te suggereren dat het selectief apoptose van senescente cellen kan induceren.

Specificaties

Andere benamingen: Forkhead box protein O4, Proxofim, FOXO4a, AFX, AFX1, MLLT7

Sequentie:
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D-Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly-D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pro-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH

Moleculaire formule: C228H388N86O64

Moleculair gewicht: 5358,05 g/mol

FOXO4-DRI Onderzoek

DRI-peptiden

DRI-peptiden zijn synthetische varianten van natuurlijke peptiden. Bij deze synthetische alternatieven wordt de aminozuursequentie omgekeerd en de alfa-chiraliteit aangepast.[2]

Natuurlijk voorkomende aminozuren hebben een L-chirale configuratie, terwijl DRI-peptiden uit D-chirale aminozuren bestaan. Hierdoor kunnen synthetische peptiden mogelijk beter beschermd zijn tegen enzymatische afbraak, wat kan leiden tot een langere functionele stabiliteit.

Daarnaast worden ze beschouwd als potentiële peptidomimetica voor onderzoek naar interacties tussen eiwitten en peptiden.

FOXO4-DRI en Onderzoek naar Cellulaire Veroudering en Senescentie

FOXO4 lijkt betrokken te zijn bij het in stand houden van verouderde of senescente cellen. Het eiwit lijkt zich aan p53 te binden en zo apoptose van deze cellen te verhinderen.[3]

FOXO4-DRI lijkt deze FOXO4-p53-interactie te blokkeren, waardoor p53 opnieuw apoptotische eiwitten kan activeren en geprogrammeerde celdood kan induceren.

Het p53-eiwit fungeert normaal als een belangrijke regulator van de celcyclus en staat bekend om zijn tumoronderdrukkende eigenschappen. Het eiwit helpt beschadigde cellen te stoppen met delen en kan apoptose activeren wanneer DNA-schade aanwezig is.

Wanneer FOXO4 aan p53 gebonden is, lijkt p53 niet meer effectief met DNA te kunnen interageren, waardoor apoptose wordt geremd. Dit kan leiden tot ophoping van senescente cellen die niet meer delen maar ook niet afsterven.

Wanneer FOXO4 echter gebonden is aan het DRI-peptide, lijkt deze blokkade mogelijk te verdwijnen. Hierdoor zou p53 opnieuw apoptose kunnen initiëren en senescente cellen kunnen verwijderen.

Onderzoek bij verouderde muizen suggereerde dat blootstelling aan FOXO4-DRI leidde tot verbeterde weefselregeneratie en een verlengde “healthspan” — de periode waarin het lichaam functioneel en actief blijft tijdens het ouder worden.

De behandelde muizen vertoonden meer fysieke activiteit en minder leeftijdsgerelateerde beperkingen, waaronder hart- en bewegingsproblemen.

FOXO4-DRI en Onderzoek naar Insulinesignalering

FOXO-eiwitten lijken betrokken te zijn bij de regulatie van insulinesignalering en insulin-like growth factors (IGF’s).

Wetenschappelijke gegevens suggereren dat FOXO-eiwitten downstream van insulinesignalen functioneren en processen zoals celgroei, metabolisme, differentiatie en oxidatieve stress reguleren.

Mutaties in FOXO-genen worden in verband gebracht met hyperglykemie, hyperlipidemie en mogelijk een verhoogd risico op carcinogenese in experimentele modellen.[4]

In modellen van diabetes zouden afwijkingen in FOXO-signalering mogelijk bijdragen aan complicaties zoals hartaanvallen, verminderde wondgenezing, beroertes en nierschade.

Het exacte werkingsmechanisme van FOXO4-DRI binnen deze processen is echter nog niet volledig opgehelderd.

FOXO4-DRI en Onderzoek naar Hartziekten

Cellulaire veroudering en celdood worden beschouwd als belangrijke factoren bij het ontstaan van hartziekten.

Een mogelijke oorzaak hiervan is een afname van proteasoomactiviteit naarmate cellen ouder worden. Het proteasoom helpt beschadigde of geoxideerde eiwitten af te breken en houdt zo de intracellulaire omgeving functioneel.[5]

Verminderde proteasoomfunctie kan leiden tot ophoping van toxische eiwitten die schadelijk zijn voor hartweefsel.

FOXO-signaleringsroutes lijken autofagie en proteasoomactiviteit in het hart te stimuleren, waardoor beschadigde cellen sneller kunnen worden verwijderd.

Onderzoekers suggereren dat FOXO4-DRI of vergelijkbare varianten mogelijk de proteasomale functie ondersteunen, wat de werking van hartweefsel zou kunnen verbeteren en het risico op cardiovasculaire aandoeningen mogelijk kan verminderen.

FOXO4-DRI en Onderzoek naar Neurodegeneratieve Aandoeningen

De exacte oorzaken van neurodegeneratieve aandoeningen zijn nog niet volledig bekend. Onderzoeksgegevens suggereren dat veranderingen in FOXO-eiwitten mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van deze aandoeningen.[6]

Een afname van proteasoomactiviteit lijkt verband te houden met aandoeningen zoals de ziekte van Huntington, Alzheimer, Parkinson en prionziekten.

Daarom worden FOXO4-DRI en vergelijkbare gemodificeerde FOXO-eiwitten onderzocht als mogelijke hulpmiddelen in onderzoek naar neurodegeneratieve aandoeningen.

FOXO4-DRI en Mogelijke Selectiviteit

Zoals eerder vermeld, lijkt FOXO4-DRI selectief de binding tussen FOXO4 en p53 te verstoren.[7]

Hierdoor zou p53 geactiveerd kunnen worden om senescente cellen te verwijderen, zonder andere functies van FOXO4 sterk te beïnvloeden.

Belangrijk hierbij is dat de antioxidatieve eigenschappen van FOXO4 mogelijk behouden blijven. FOXO4 kan namelijk betrokken blijven bij de transcriptie van genen voor antioxidatieve enzymen zoals:

• manganese superoxide dismutase (MnSOD)
• catalase (CAT)
• glutathionperoxidase (GPX)

Deze enzymen zijn essentieel voor het neutraliseren van vrije radicalen en het behouden van cellulaire integriteit.

De gerichte werking van FOXO4-DRI suggereert daarom een mogelijk dubbel voordeel: het verwijderen van senescente cellen terwijl natuurlijke antioxidatieve beschermingsmechanismen grotendeels behouden blijven.

Disclaimer

De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicaliën zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumonderzoek en/of in-vitrotesten. Iedere vorm van lichamelijke toediening is wettelijk verboden. Alle aankopen zijn uitsluitend bedoeld voor bevoegde onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie in dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.

Alle bestellingen worden dezelfde dag verzonden indien geplaatst vóór 12:00 PST.

Dit product is uitsluitend bedoeld voor onderzoek/laboratoriumgebruik. Menselijk of dierlijk gebruik en/of consumptie is strikt verboden volgens de wetgeving in Nederland. Alleen gekwalificeerde en bevoegde professionals mogen deze producten hanteren. Alle informatie op Biotech Peptiden is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden. Raadpleeg onze algemene voorwaarden voor meer informatie.

Referenties

1. Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, Lin H. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From in vitro Expanded Human Chondrocytes. Front Bioeng Biotechnol. 2021.
2. Doti N, Mardirossian M, Sandomenico A, Ruvo M, Caporale A. Recent Applications of Retro-Inverso Peptides. Int J Mol Sci. 2021.
3. Baar MP, Brandt RMC, Putavet DA, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. 2017.
4. Murakami T, Inagaki N, Kondoh H. Cellular Senescence in Diabetes Mellitus: Distinct Senotherapeutic Strategies for Adipose Tissue and Pancreatic β Cells. Front Endocrinol. 2022.
5. Zhu M, Zhang QJ, Wang L, Li H, Liu ZP. FoxO4 inhibits atherosclerosis through its function in bone marrow derived cells. Atherosclerosis. 2011.
6. Bourgeois B, Madl T. Regulation of cellular senescence via the FOXO4-p53 axis. FEBS Lett. 2018.
7. Lee S, Dong HH. FoxO integration of insulin signaling with glucose and lipid metabolism. J Endocrinol. 2017.

Dr. Usman

Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn medische opleiding aan het Royal College of Physicians in Londen. Hij is een actief onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman werkte als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.