LL-37 Peptide

LL-37 is een Cathelicidine, een eiwitfamilie met unieke en diverse functies. Deze peptiden, geproduceerd door macrofagen en polymorfonucleaire leukocyten (beide typen witte bloedcellen), zouden bacteriedodende eigenschappen kunnen vertonen. De volledige groep wordt geclassificeerd als antimicrobiële peptiden (AMP’s). Het peptide is in het bijzonder onderzocht in relatie tot auto-immuunziekten, kanker en wondherstel.[1] Onderzoekers merken bijvoorbeeld op dat: “Corneal and conjunctival epithelia express LL-37 as part of mucosal innate immunity to protect against bacterial and viral ocular infections.”

Specifications

Other Known Titles: CAP-18

Molecular Formula: C205H340N50O53

Molecular Weight: 4493.34 g/mol

Sequence: Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-GluLys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-ArgThr-Glu-Ser

LL-37 Peptide Research

LL-37 and Inflammatory Disease Models

LL-37, hoewel voornamelijk onderzocht als een antimicrobieel peptide, is ook onderzocht in studies naar verschillende ontstekingsziekten zoals lupus, reumatoïde artritis, psoriasis en atherosclerose. Onderzoekers van LL-37 suggereren dat het peptide uiteenlopende immuunmodulerende eigenschappen kan vertonen afhankelijk van het type betrokken cellen en de lokale ontstekingsomgeving. Het zou apoptotische dood van keratinocyten kunnen verminderen, IFN-alfa-synthese kunnen verbeteren, signalering via toll-like receptor 4 (TLR4) kunnen onderdrukken, chemotaxis van neutrofielen en eosinofielen kunnen wijzigen,[2] IL-18-productie kunnen stimuleren en mogelijk niveaus van atherosclerotische plaques kunnen verminderen. Interessant genoeg lijkt LL-37 (ook bekend als CAP-18) het immuunsysteem op verschillende manieren te stimuleren afhankelijk van de trigger. Celcultuurstudies hebben het belang van de ontstekingsomgeving aangetoond bij het bepalen van de immuunrespons op LL-37. T-cellen lijken ontstekingsreacties via LL-37 te versterken wanneer ze niet geactiveerd zijn, maar ontstekingsreacties te verminderen wanneer ze geactiveerd zijn.

Het peptide lijkt de homeostase van de immunologische respons te reguleren en zo te voorkomen dat deze hyperactief wordt bij infecties. Er lijkt een sterke correlatie te bestaan tussen de niveaus van het peptide en de ernst van de ziekte. Aanvankelijk werd gedacht dat CAP-18 auto-immuunstoornissen bevorderde, maar recente resultaten suggereren dat het mogelijk helpt om schade te beperken.[3] De onderzoekers beschrijven dat het peptide een rol heeft “in the modulation of immune and inflammatory pathways and their effects on autoimmune and inflammatory diseases.” Hoge niveaus van het peptide kunnen dus helpen verdere ontsteking te beperken.

LL-37 and Antimicrobial Characteristics

LL-37 lijkt een belangrijk biomolecuul van de aangeboren immuniteit te zijn en een van de eerste eiwitten die actief worden tijdens infectie. Onderzoeksbevindingen uit huidinfectiestudies suggereren dat het peptide, hoewel aanwezig in beperkte hoeveelheden in huidcellen, zich zeer snel lijkt op te hopen wanneer binnendringende pathogenen aanwezig zijn.[4] Het kan samenwerken met andere eiwitten, zoals beta-defensin 2, om infecties te bestrijden. Het peptide lijkt zich te binden aan bacterieel lipopolysaccharide (LPS) van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. LPS wordt beschouwd als cruciaal voor de membraanintegriteit van deze bacteriën. De mogelijke werking van LL-37 om zich aan LPS te binden en het te verstoren kan toxisch zijn voor bepaalde bacteriën. LL-37 kan ook werkzaam zijn tegen grampositieve pathogenen, zoals onderzoek naar stafylokokkeninfecties en andere ernstige bacteriën suggereert. Onderzoek geeft aan dat LL-37 / CAP-18 mogelijk de werking van lysozym versterkt, dat grampositieve bacteriën zoals Staphylococcus aureus vernietigt.

LL-37 kan ook verhoogd worden en antimicrobiële effecten uitoefenen tegen nabijgelegen potentiële bedreigingen in modellen van gastro-intestinale ulcera, aangezien verhoogde peptide-expressie werd gerapporteerd.[5] Deze verhoogde productie van LL-37 wordt waarschijnlijk beïnvloed door activatie van Toll-like receptor 3 (TLR-3). TLR-3 is een type receptor betrokken bij de immuunrespons, dat mogelijk geactiveerd wordt door zijn specifieke ligand, polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I)), een synthetisch analoog van dubbelstrengs RNA. De interactie met poly(I) kan een reeks intracellulaire signaalgebeurtenissen activeren waarbij eiwitten betrokken zijn zoals Toll/IL-1 receptor (TIR) domain-containing adaptor-inducing interferon (TRIF), tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) en transforming growth factor β-activated kinase 1 (TAK1). Deze eiwitten lijken cruciale rollen te spelen in immuunsignaleringsroutes die mogelijk leiden tot verhoogde expressie van LL-37. De rol van het peptide in het gastro-intestinale kanaal strekt zich mogelijk uit tot het beperken van microbiële schade aan de gastro-intestinale (GI) mucosa via interacties van het peptide met LPS. Verder kan de aanwezigheid van LL-37 helpen om de secretie van pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine-6 (IL-6) en IL-8 te verminderen, die belangrijk zijn in de ontstekingsreactie. Deze vermindering wordt mogelijk waargenomen in colonic subepithelial myofibroblasts (SEMFs), cellen die deel uitmaken van het bindweefsel en mogelijk een rol spelen bij wondherstel en fibrose. Door de ontstekingsreactie via deze interacties te moduleren, zou LL-37 kunnen bijdragen aan het beschermen van de integriteit van de GI-bekleding.

LL-37 and Lung Disease Models

LPS komt voor in verschillende organismen en kan in sommige gevallen in de lucht terechtkomen wanneer een omgeving besmet is met schimmels of andere fungi. Normaal longweefsel reageert door slijmproductie bij inhalatie van LPS. Helaas is deze reactie vaak onvoldoende om toxic dust syndrome en ademhalingsziekten zoals astma en COPD te voorkomen. LL-37 is onderzocht in studies naar toxic dust syndrome.[6] LL-37 lijkt de proliferatie van epitheelcellen en wondsluiting bij longziekten te bevorderen. Het peptide kan luchtwegepitheelcellen aantrekken naar letsellocaties en helpen bij vascularisatie, wondherstel en toevoer van voedingsstoffen naar nieuwgevormd weefsel.

LL-37 Peptide and Arthritis Models

Onderzoek in murine modellen observeerde hoge LL-37-niveaus in de gewrichten van ratmodellen van reumatoïde artritis. Of het peptide positieve of negatieve effecten heeft in dergelijke modellen is onbekend. Verschillende bevindingen wijzen echter op het potentieel van het peptide bij ontsteking. Een tekort aan LL-37 lijkt de uitkomsten in diermodellen van artritis of lupus niet te veranderen.[7] Dieren die het peptide tot expressie brengen kunnen dezelfde ziekte-uitkomst vertonen als dieren zonder het peptide. Deze resultaten suggereren dat fysiologische reacties op verhoogde niveaus van cathelicidinen bij artritis incidenteel zijn.

Peptiden afgeleid van LL-37 kunnen collageenschade verminderen, die optreedt bij inflammatoire artritis. Directe blootstelling van deze peptiden aan artritische gewrichten bij ratten leek zowel de ernst van de ziekte als serumspiegels van antilichamen tegen type II collageen te verminderen. Directe betrokkenheid van interleukine-32 (IL-32) bij de ernst van inflammatoire artritis is gerapporteerd. LL-37 en zijn derivaten kunnen mogelijk de IL-32-respons reguleren. Onderzoekers achten het redelijk te speculeren dat het peptide beschermend werkt in dit ziektescenario. Synoviale vloeistof fibroblasten verhogen toll-like receptor 3 niveaus, wat volgens wetenschappers de artritische toestand verergert door verhoogde expressie van inflammatoire cytokinen. LL-37 kan interageren met TLR4 en zowel pro-inflammatoire als anti-inflammatoire uitkomsten bevorderen.[8] Het moet nog bevestigd worden of LL-37 / CAP-18 dezelfde werking heeft tegen de achtergrond van verhoogde TLR3. Het peptide is onderzocht in experimentele studies om selectief pro-inflammatoire macrofaagreacties te verminderen, en onderzoekers suggereren dat de regulatie van ontsteking selectief is.

LL-37 and Intestinal Cancer

Celcultuuronderzoeken suggereren mogelijke veelzijdige functies van het peptide in de darm. Het peptide lijkt de migratie te bevorderen van cellen die nodig zijn voor het behoud van de epitheliale barrière van de darm. LL-37 kan apoptose verminderen wanneer er intestinale ontsteking aanwezig is, waardoor oorzaken van ontsteking en geassocieerde pathogenese mogelijk afnemen. Studies suggereren dat LL-37 samenwerkt met beta-defensin 2 om wondherstel te ondersteunen. Onderzoek geeft aan dat de peptiden mogelijk gelijktijdig werken om het intestinale epitheel te herstellen en te behouden terwijl TNF-gerelateerde celdood wordt verminderd.[9] Ondanks dat TNF-alfa-remmers de belangrijkste verbindingen zijn die onderzocht worden bij inflammatoire darmaandoeningen, zijn er ongewenste neveneffecten gerapporteerd. Blootstelling aan LL-37 kan mogelijk de afhankelijkheid van TNF-alfa-remmers verminderen. Onderzoek naar de werking van het peptide op kankercellen heeft gemengde resultaten opgeleverd.

LL-37 and Blood Vessel Growth

Het peptide lijkt prostaglandine E2 (PGE2) te produceren in endotheelcellen, de cellen die de binnenkant van bloedvaten bekleden.[10] In endotheelcellen bevordert PGE2 de ontwikkeling van bloedvaten via een proces genaamd angiogenese. Regulatie van angiogenese wordt als cruciaal beschouwd omdat het invloed heeft op kankerontwikkeling, beroerte-uitkomsten, hartziekten en wondherstel, onder andere. LL-37 helpt onderzoekers angiogenese diepgaander te bestuderen om het te bevorderen bij hartziekten en te ontmoedigen in kankermilieus. Verder onderzoek suggereert dat het peptide verschillende kritieke functies van endotheelcellen ondersteunt.[11] Deze functies omvatten celproliferatie, het proces waarbij cellen zich vermenigvuldigen; celmigratie, waarbij cellen zich van de ene locatie naar de andere verplaatsen; en de vorming van buisachtige structuren die lijken op kleine capillairen. Onderzoek uitgevoerd op muismodellen met geïnduceerd katabolisme — waarbij het lichaam moleculen afbreekt voor energie — gebruikte synthetische en natuurlijke recombinante versies van LL-37. Dit onderzoek suggereert voorlopig dat blootstelling aan LL-37 de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten en herstel van epitheelweefsels kan bevorderen, waaronder huid- en orgaanbekleding. Dergelijke voorlopige bevindingen ondersteunen tentatief de theorie dat LL-37 een belangrijke rol kan spelen in wondherstel door mogelijk invloed uit te oefenen op het proces van nieuwe bloedvatvorming, bekend als vascularisatie.

LL-37 and Immune Cells

Studies suggereren dat LL-37 mogelijk het vermogen van het immuunsysteem verbetert om te reageren op cellulaire schade.[12] Deze verbetering kan plaatsvinden via modulatie van de herkenningsmechanismen van het immuunsysteem voor lichaamseigen nucleïnezuren, waaronder DNA en RNA. Er wordt gespeculeerd dat deze modulatie optreedt wanneer LL-37 interageert met specifieke typen cellulaire receptoren, met name scavenger receptors (SR’s). Deze receptoren worden beschouwd als essentieel in een proces genaamd clathrine-afhankelijke endocytose, waarvan gedacht wordt dat het cruciaal is voor activatie van inflammatoire routes in cellen. Daarnaast wordt aangenomen dat het peptide LL-37 de associatie van dubbelstrengs RNA (dsRNA) met scavenger receptors vergemakkelijkt. Deze interactie kan een cascade van signaalgebeurtenissen initiëren die uiteindelijk leidt tot expressie van cytokinen, belangrijke signaalmoleculen in de immuunrespons. De studie suggereert verder dat de specifieke interactie tussen LL-37 en bepaalde scavenger receptors, zoals SR-A6 en SR-B1, van vitaal belang kan zijn. Het onderzoek onderzoekt ook het idee dat LL-37 mogelijk het immuunsysteem beïnvloedt door de functie van intracellulaire signaalroutes te wijzigen. Deze routes omvatten Toll-like receptors (TLR’s) en interferon regulatory factors (IRF’s), die gewoonlijk worden geactiveerd als reactie op vreemde nucleïnezuren. De studie stelt dat LL-37 via clathrine-gemedieerde endocytose mogelijk de opname van immuunmodulerende moleculen in cellen faciliteert, een essentiële stap voor het initiëren van een immuunrespons. Dit suggereert een geavanceerd mechanisme waarmee LL-37 immuunreacties op cellulair niveau zou kunnen reguleren.

Disclaimer

De genoemde producten zijn niet bedoeld voor menselijke of dierlijke consumptie. Research chemicals zijn uitsluitend bedoeld voor laboratoriumonderzoek en/of in-vitrotesten. Enige vorm van lichamelijke toediening is wettelijk verboden. Alle aankopen zijn beperkt tot erkende onderzoekers en/of gekwalificeerde professionals. Alle informatie gedeeld in dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden.

References

Gordon YJ, Huang LC, Romanowski EG, Yates KA, Proske RJ, McDermott AM. Human cathelicidin (LL-37), a multifunctional peptide, is expressed by ocular surface epithelia and has potent antibacterial and antiviral activity. Curr Eye Res. 2005 May;30(5):385-94. doi: 10.1080/02713680590934111. PMID: 16020269; PMCID: PMC1497871.

Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C, Bals R. The antimicrobial peptide LL-37 modulates the inflammatory and host defense response of human neutrophils. Eur J Immunol. 2010 Apr;40(4):1118-26. doi: 10.1002/eji.200939275. PMID: 20140902; PMCID: PMC2908514.

Kahlenberg JM, Kaplan MJ. Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease. J Immunol. 2013 Nov 15;191(10):4895-901. doi: 10.4049/jimmunol.1302005. PMID: 24185823; PMCID: PMC3836506.

Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease. Ann Dermatol. 2012 May;24(2):126-35. doi: 10.5021/ad.2012.24.2.126. Epub 2012 Apr 26. PMID: 22577261; PMCID: PMC3346901.

Kusaka; et al. Expression of human cathelicidin peptide LL-37 in inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol. 2018 Jan;19(11). Epub 2017 Sep 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872665/

Golec M. Cathelicidin LL-37: LPS-neutralizing, pleiotropic peptide. Ann Agric Environ Med. 2007;14(1):1-4. PMID: 17655171.

Moreno-Angarita A, Aragón CC, Tobón GJ. Cathelicidin LL-37: A new important molecule in the pathophysiology of systemic lupus erythematosus. J Transl Autoimmun. 2019 Dec 17;3:100029. doi: 10.1016/j.jtauto.2019.100029. PMID: 32743514; PMCID: PMC7388365.

Singh D, Vaughan R, Kao CC. LL-37 peptide enhancement of signal transduction by Toll-like receptor 3 is regulated by pH: identification of a peptide antagonist of LL-37. J Biol Chem. 2014 Oct 3;289(40):27614-24. doi: 10.1074/jbc.M114.582973. Epub 2014 Aug 4. PMID: 25092290; PMCID: PMC4183800.

Piktel E, Niemirowicz K, Wnorowska U, Wątek M, Wollny T, Głuszek K, Góźdź S, Levental I, Bucki R. The Role of Cathelicidin LL-37 in Cancer Development. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016 Feb;64(1):33-46. doi: 10.1007/s00005-015-0359-5. Epub 2015 Sep 22. PMID: 26395996; PMCID: PMC4713713.

Salvado MD, Di Gennaro A, Lindbom L, Agerberth B, Haeggström JZ. Cathelicidin LL-37 induces angiogenesis via PGE2-EP3 signaling in endothelial cells, in vivo inhibition by aspirin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Aug;33(8):1965-72. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.301851. Epub 2013 Jun 13. PMID: 23766266.

Ramos R, Silva JP, Rodrigues AC, Costa R, Guardão L, Schmitt F, Soares R, Vilanova M, Domingues L, Gama M. Wound healing activity of the human antimicrobial peptide LL37. Peptides. 2011 Jul;32(7):1469-76. doi: 10.1016/j.peptides.2011.06.005. Epub 2011 Jun 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21693141/

Takahashi, T., Kulkarni, N.N., Lee, E.Y. et al. Cathelicidin promotes inflammation by enabling binding of self-RNA to cell surface scavenger receptors. Sci Rep 8, 4032 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-22409-3

Alle bestellingen worden dezelfde dag verzonden indien geplaatst vóór 12:00 PST.

Dit product is uitsluitend bedoeld voor onderzoeks-/laboratoriumgebruik. Menselijk of dierlijk gebruik en/of consumptie is strikt verboden volgens de wet. Alleen gekwalificeerde en erkende professionals mogen deze producten hanteren. Alle informatie gevonden op https://biotechpeptiden.com/ is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden. Raadpleeg onze algemene voorwaarden voor meer details.

Dr. Usman

Dr. Usman (BSc, MBBS, MaRCP) voltooide zijn studie geneeskunde aan het Royal College of Physicians in Londen. Hij is een gepassioneerd onderzoeker met meer dan 30 publicaties in internationaal erkende peer-reviewed tijdschriften. Dr. Usman heeft gewerkt als onderzoeker en medisch consultant voor gerenommeerde farmaceutische bedrijven zoals Johnson & Johnson en Sanofi.